Arthrite patients rhumatoide …

Arthrite patients rhumatoide ...

patients les atteints de polyarthrite rhumatoïde Presentent juin altération candida albicans -de Th17 Réponses

abstrait

introduction

Les Données accumulées impliquent le sous-ensemble de cellules T CD4 + (cellules Th17) Dans la polyarthrite rhumatoïde (PR). IL-17 is a cytokine inflammatoire Qui le facteur de compositions provoquent nécrose tumorale (TNF) α, IL-1β et de l’IL-6, Qui sont des CIBLES des Traitements biologiques UTILISE verser la polyarthrite rhumatoïde Traiter. de PR de patients are bien documentés à l’expérience Plus d’infections Que les Témoins appariés according to âge, et les thérapies biologiques augmentent encore le risqué d’infection. Le / IL-17 ax Th17 is vital versez l’immunité aux champignons, en Particulier le champignon commensal candida albicans. Par Conséquent, Nous Avons Été inviter un examinateur la relation between PR et la sensibilité à la C. albicans en raison de l’interest croissant Dans les cellules Th17 et IL-17 Dans l’auto-immunité conduite, et l’Avènement de Nouveaux Produits biologiques Qui ciblent this voie.

Méthodes

Nous Avons Analysez le sang périphérique et de la salive de 48 RA et 33 Sujets en bonne santé Témoins. Verser EVALUER C. albicans -de Th17 Réponses, CMSP were co-cultivées Avec des AUT à la chaleur C. albicans Extraire, et les levels d’IL-17A Dans les surnageants conditionnés were Measures par ELISA. La Frequence des cellules Th1 et Th17 was specified par cytométrie de flux. En Tant que mesure des IL-17A de Réponses à médiation, Nous Avons Evalue C. albicans les Taux de colonisation de la cavité buccale, l’activité fongicide salivaire et les levels de peptide anti-microbien β-défensine 2 (BD2) Dans la salive.

Résultats

Par rapport aux Témoins, PBMC de Sujets atteints de PR Montré la production de la base Elevée de IL-17A (P = 0,004), bien Qu’ils aient juin capacity Similaire à Produire de l’IL-17A en response à Th17 différenciation cytokines Cellulaires (P = 0,91). Cependant RA PBMC sécrètent Moins TIL17A en response à C. albicans Antigène (P = 0,006). de PR Significativement, plus de patients were colonise par C. albicans Dans la cavité buccale Que les Sujets sains (p = 0,02). concentrations Concomitamment, RA Salive Avait Réduit de salive BD2 (P = 0,02). Néanmoins, l’activité fongicide salivaire was préservée chez les Sujets atteints de PR (P = 0,70).

Conclusions

Sujets de PR Presentent des irrégularités détectables DANS LES REPONSES immunitaires orales C. albicans. non pathogène opportuniste FORTEMENT Th17-dépendante, en Dépit D’une production de référence Elevée globale de l’IL-17A.

introduction

La polyarthrite rhumatoïde (PR) is a maladie chronique characterized by a auto-immune polyarthrite symétrique et Une inflammation systémique. L’accumulation des Données implique la cytokine interleukine (IL) -17 et CD4 + de type T-helper (Th) 17 cellules in the pathogenèse de la PR [1 2]. IL-17 is a cytokine pro-inflammatoire Les deux induit et Entre en synergie Avec le facteur de nécrose tumorale (TNF) alpha par rapport à l’induction de favoriser l’IL-1β et de l’IL-6 Dans des cellules CIBLES, aboutissant à la production de factors tells Que les métalloprotéinases de la matrice et les Espèces réactifs de l’oxygène Que conduire l’arthrite érosive [3]. Conformement au rôle de l’ax Th17 / IL-17 Dans la pathogenèse de la PR, les patients with des Fréquences tombes Presentent des maladies élevées de cellules Th17, et les reponses Cliniques à des Inhibiteurs DU TNFa Chez des Sujets auto-immuns were Associées à des réductions Dans les cellules circulantes Th17 [4. 5].

Alors Qué les reponses immunitaires provisionne Pathogènes Sont, RA est Couleur paradoxalement associee choix à la Défense de L’HOTE AVEC Facultés affaiblies aux microbes. Des études épidémiologiques en Ontario Constamment démontré juin incidence, plus élévée d’infection chez de PR par rapport de les patients à la population normale, Memé when les Effets des Médicaments Sont Controles verser [6. 7]. L’ère moderne des thérapies anti-cytokine CIBLES gave lieu à des rémissions sans STEROIDES prolongés. Dans Une certaine mesure, cependant, this is rémission au prix d’Venu juin sensibilité aux agents s’accumuler Pathogènes opportunistes, mettant en preuve l’importance de bureaux cytokines in the défense de l’hôte. Des anticorps contre IL-17 ous fils récepteur IL-17RA have Montré des resultats prometteurs Dans les premiers essais Cliniques versez several maladies auto-immunes, y compris RA, Mais their l’impact potentiel sur la susceptibilité à l’infection is mal definie [8- 12].

candida albicans is un champignon commensal Qui colonisent les surfaces cutanéo-muqueux, y compris la cavité buccale, arbre trachéo et gastro-intestinaux ET génito-urinaires. L’ax Th17 / IL-17A is essentielle Pour Une immunité protectrice contre la candidose mucocutanée [13], et la Plupart candidose -Les cellules T Réactifs du phénotype Th17 are [14]. Humains AVEC Facultés affaiblies induction des Cellules Th17 (par exemple, des mutations Dans STAT1. STAT3 ous CARD9 ) Ou de defauts Dans la signalisation D’IL-17A (par exemple, des mutations IL17RA ous IL17F ) Sont très sensibles à la candidose mucocutanée chronique – état juin also OBSERVEE chez les patients Ayant des anticorps contre des cytokines Th17, circulante comme dans un le syndrome auto-immune-1 polyendocrinopathie ous CERTAINS thymomes [15. 16]. Assez étonnamment, candidose Les infections ne pas are élargisse- rapportés in the PR [17]; Cependant, les Récentes Données épidémiologiques Provenant D’une la maladie de patients de l’intestin inflammatoire de Que montrent les Inhibiteurs de TNFa augmentent le osée de candidose oropharyngée (OPC) à des infections aux Taux similaires mycobactériennes [18]. En outré, l’utilisation croissante de Produits biologiques ciblant les VOIES Th17 is susceptible d’augmentateur l’incidence de la C. albicans et d’Autres infections fongiques [9. 19].

La sensibilité du Malgré connuer des de PR aux infections des patients, Il Est Peu d’informations étonnamment sur les reponses de l’hôte Spécifique des agents pathogènes RA, en Particulier versez les champignons. En OUTRE, de Nombreux Produits biologiques ciblent génération Th17 cellulaire ou La fonction d’effecteur, Et pourtant l’incidence des Médicaments RA fonctionnel sur la défense de l’hôte IL-17-dépendante is mal comprennent. Nous Avons Fait CHERCHE à EVALUER l’incidence de la PR sur les reponses à Th17 C. albicans .

Méthodes

Sujets

Sujets RA (n = 48) ET en bonne santé (Contrôlesn = 33) were RECRUTE à l’Université de Registre de recherche Pittsburgh polyarthrite rhumatoïde Efficacité comparative. Les Données Cliniques et démographiques Ont ensuite extraites du Registre Été. L’Université de Pittsburgh examen institutionnel un conseil approved this study et Tous les Sujets gave their Consentement éclairé in writing.

Des cultures de cellules mononucléaires du sang périphérique

Les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) were Isolés à partir du sang entier en Utilisant Lymphocyte Separation Media (Accurate Chemical et scientifique, Westbury, NY, USA) et dynamique centrifugation de densité. La stimulation de PBMC was réalisée par ensemencement à 48 puits, à fond plat, des plaques de culture cellulaire Avec des PBMC 500000 ± 1 × 10 6 tué par la chaleur (HK) C. albicans (Prepared en Faisant bouillir

4 × 10 8 C. albicans les cellules pendant 45 minutes) ous non cocktail de différenciation Th17 de l’IL-1β recombinante humaine (10 ng / ml), recombinante humaine IL-6 (50 ng / ml) d’IL humaine recombinante-23 (20 ng / ml ), la transformation humaine recombinante facteur de growth bêta (TGFß; 10 ng / ml), recombinante humaine IL-2 (24 UI / ml), anti-IL-12 (5 pg / ml) et anti-IL-4 (5 pg / ml) (R&D Systems, Minneapolis MN, USA) [20]. Les surnageants were recueillis après 5 jours et were ANALYSES en triple verser IL-17A nominale enzyme-linked immunosorbent assay (eBiosciences, San Diego, CA, USA). C. albicans was Prepared en cultivant la souche CAF2-1 Dans la levure peptone dextrose à 30 ° C pendant une nuit sous agitation.

Coloration des cytokines intracellulaires et cytométrie de flux

PBMC were Reposes pendentif une nuit Dans du milieu RPMI Additionné de 10% de sérum bovin fœtal, l -glutamine, des Acides aminés non essentiels peut, pyruvate de sodium, de la pénicilline et de la streptomycine; 1 × 10 6 CMSP Ont salle Ete stimulées pendentif 4 heures with 50 phorbol ng / ml 12-myristate 13-acétate et 1 pg / ml d’ionomycine en présence de Golgi fiche (BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ, USA). Après la stimulation, les cellules were colorées Avec des anticorps anti-CD3 Violet 450 (clone UCHT1), anti-CD4 par CP Cy 5.5 (clone OKT4), anti-CD45RO APC-H7 (clone UCHL1), anti-CD161 PE ( clone DX12), anti -CD8 FITC (clone RPA-T8), l’interféron gamma (IFN-y) V500 (clone B27) et anti-IL-17A APC (clone N49-653). Coloration des cytokines intracellulaires was réalisée with the kit Cytofix Cytoperm (BD Biosciences). Les Données were acquises sur non BD Aria II (BD Biosciences) et were with FlowJo analysées (Ashland, OR, USA).

essais salivaire

Des Échantillons de salive were recueillis par expectoration et places Dans un 10 × cocktail inhibiteur de la protéase (set cocktail III; Calbiochem / EMD, Gibbstown, NJ, USA), et de la salive was centrifugé pendentif 5 minutes par 550 × g. Baseline orale C. albicans le transport d’un specified par ETE de la fraction étalement de surnageant salivaire en triple filé sur des plaques de dextrose de levure peptone with des Antibiotiques (pour supprimer la growth des bactéries buccales) et C. albicans la numération des colonies d’incubation après à 30 ° C pendentif 48 heures. salivaire C. albicans mise à mort was specified incubation par du surnageant salivaire à 37 ° C avec 1 x 10 6 C. albicans les cellules (Souche CAF2-1) (1: 1, v / v) pendant 1 heure [21]. C. albicans les cellules were étalées en triple versez La Numération des colonies. Verser ß-défensines 2 (BD2) l’évaluation, le surnageant was ANALYSER à l’aide d’ONU kit de dosage immuno-enzymatique BD2 en deux ous en triple en volume de authorized (Phoenix Pharmaceuticals, Burlingame, CA, USA). concentrations BD2 were normalisées à la teneur totale en Protéines de la salive centrifugé, Qui was mesurée par le dosage de l’acide bicinchoninique (BioRad, Hercules, CA, USA).

Analyse statistique

Tests de normalité et de la variance were effectuees sur Tous les ensembles de Données, et Deux à queue de Student t des essais OÜ des tests de rang de somme non paramétriques de Wilcoxon were Appliquées Comme INDIQUE. Étudiants Paires de t des essais were UTILISE verser EVALUER les Échantillons appariés, et le test exact de Fischer was used versez EVALUER les Variables catégorielles. Des corrélations were en Utilisant le sujets examinés coefficient de corrélation de Spearman. GraphPad Prism 4.0 was used versez Toutes les analyses statistiques (GraphPad, La Jolla, CA, USA).

Résultats

les cellules de PR T Presentent juin de patients atteints altération candida albicans -IL-17A de Réponses

Nous Avons Analyse des Échantillons de sang périphérique et la salive de 48 Sujets atteints de PR et 23 Sujets en bonne santé Témoins. Les caracteristiques Démographiques ET Cliniques des Sujets Sont décrits DANS LE de Tableau 1. SUJETS Boutique Tous RA recevaient des Médicaments oraux modificateurs de la maladie anti-rhumatismaux (DMARD) et / ou Le treatment biologique (Principalement des anti-TNF), with 17% en monothérapie biologique, 44% sur DMARD oraux et 38% only therapy combinée de réception. La majority des Sujets atteints de PR (75%) ÉTAIENT en rémission ous avaient juin activité de la maladie is Faible with a note de 28 Disease Activity conjointe lt; 3.1.

DMARD, modificateurs de la maladie médicament anti-rhumatismale; Le TNF, le facteur de nécrose tumorale.

Verser EVALUER l’incidence de la PR sur les reponses Spécifiques à C. albicans. AVONS NOUS co-cultivées PBMC fraîches Provenant de Sujets atteints de PR ous des controles sains avec 1 × 10 6 HK C. albicans pendentif 5 jours. Un titre de Témoins, des PBMC Provenant des Mêmes Sujets were cultivées in the milieu seul (pour la production basale d’Surveiller IL-17A) ous AVEC UN cocktail de cytokines Th17 différenciant (IL-1β, IL-6, IL-23, anti-IL-4 et anti- -IFNγ). production RA Sujets présentaient de juin, plus élévée basale IL-17A (31,5 pg / ml, intervalle: 0 à 146,9) Que les Témoins en bonne santé (UO il n’à pas was détectable) (P = 0,02). Au cours de co-culture with des Th17 différencier des cytokines, des PBMC Provenant de Sujets atteints de PR et des Contrôles sains Ontario produit des Quantités similaires de IL-17A (moyenne: 159,6 pg / ml, plage: 0 à 636, 3 vs. moyenne: 166,8 pg / ml, plage: 33,7 à 596,4; P = 0,91). En revanche, LORs de la co-culture with HK C. albicans. PBMC de Sujets atteints de PR significativement de produit en plus Faible IL-17A Que CMSP de Contrôle (moyenne: 259,2 pg / ml, plage: 0 à 798,9 vs. moyenne: 508,1 pg / ml, plage: 34,8 A 925; P = 0,006) (figure 1 A). Chez les Sujets atteints de PR, les NIVEAUX D’IL-17A à partir des cultures de PBMC de la base corrélé Avec le niveau d’IL-17A à partir des cultures de cocktail Th17 différentiateur (r = 0,57, P = 0,003; Fichier additional 1. Figure S1A). Par Conséquent, basale du Malgré Élevé d’IL-17A et d’capacity juin préservée verser Répondre à Th17 les différencier cytokines, les cellules CD4 + Provenant de Sujets atteints de PR présentaient altération juin C. albicans -REPONSES Spécifiques Th17, at least also mesurées in vitro.

Réduit candida albicans -un induit des reponses Th17 / IL-17A Dans la polyarthrite rhumatoïde. La polyarthrite rhumatoïde (RA) Soumet Presentent juin déficience candida albicans -Réponses par rapport aux Témoins de sains de des lymphocytes T. (UNE) Des cellules mononucléaires du sang périphérique (CMSP) Provenant de SUJETS atteints de PR ET Les Témoins were cultivées pendentif 5 jours Dans des milieux ± tuées Par la chaleur (HK) C. albicans Extraire Ou de type T auxiliaire (Th) 17 cytokines différentiateur (interleukines (IL) -1β, l’IL-6, IL-23, anti-IL4 et gamma anti-interféron (anti-IFN-y)). IL-17A en libre cellules surnageants de culture was mesurée par dosage immuno-enzymatique (Étudiants de t testeur). (B) Facteur de nécrose tumorale (TNF), les Inhibiteurs alpha ne pas exacerber C. albicans -REPONSES rapport aux pair Médicaments anti-rhumatismaux modificateurs de la maladie de des lymphocytes T (ARMM). Des PBMC were cultivées comme dans un (A) avec le milieu seul, HK C. albicans Extraire ous Th17 cytokines. différencier la production d’IL-17A was évaluée Dans les patients de sous-Groupes BASES sur l’utilisation des médicaments (Mann-Whitney U testeur). (C) Les Inhibiteurs du TNFa ne modifient pas la fraction de cellules circulantes Th17 ous Th1 chez les Sujets atteints de PR with la maladie contrôlée. Des PBMC Provenant de SUJETS de PR atteints Et De Témoins sains were bloques sur les lymphocytes CD3 + CD4 + et were ANALYSES Pour l’expression de l’IL-17A (Th17) et les cellules IFN-y + (Th1). Les Données were stratifiées l’utilisation par des médicaments (Mann-Whitney U testeur).

Verser le visage faire à la possibility Que les DMARD oraux et les Produits biologiques Causé MODIFIE C. albicans -REPONSES Spécifiques, Nous stratifiées les analyses de la production d’IL-17A et Th17 et Th1 Fréquences par l’utilisation de médicaments in the RA cohorte. Comme sur le Voit sur la figure 1 B, il N’y Avait pas de différence détectable in the capacity des PBMC de SUJETS de PR atteints Series AVEC various Cours De Médicaments versez Produire de l’IL-17A Dans various conditions de stimulation (milieu seul, HK C. albicans ous Th17 cocktail différenciation). De same, il N’y Avait pas de différences Dans les significatifs Th17 ous Th1 Fréquences Cellulaires in the sang périphérique de PR Sujets Traités DMARD oraux Seuls nominale, les Produits biologiques Seuls ous des combinaisons de DMARD oraux et les Produits biologiques (figure 1 C) . Biologics Fait ne pas exacerber les candidose -troubles Spécifiques chez les par DMARD des patients.

Sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde Ont des proportions, plus de cellules Th17 Faibles par rapport aux temoins sains

les cellules Th17 are nécéssaires verser OPC empécher, tél Qué Révélé par UNE Variété de syndromes Génétiques associés à la candidose mucocutanée chronique [15]. Verser Déterminant si juin déficience C. albicans -response Spécifique is due to a frequency Réduite du Nombre total de de cellules Th17 en circulation, Nous Avons comparé les Fréquences de cellules in the sang périphérique IL-17A + (cellules Th17) et IFNy + (Th1) T CD4 +. RA SUJETS non pourcentage, présentaient légérement Réduit de cellules Th17 par rapport aux Témoins (0,50 ± 0,05% et 0,67 ± 0,07%, respectively; P = 0,02), et non plus de pourcentage, Élève de cellules Th1 (17,33 ± 1,5% par rapport à 9,85 ± 1,1%; P = 0,002) (figure 2 A).

Sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde en Ontario juin proportion, plus d’Faible IL-17A+Une grande proportion, plus Mais d’IFNy+CD4+les lymphocytes T nominale rapport aux Témoins. (UNE) Type Circulant T-helper (Th) 17 et les cellules Th1. Des cellules mononucléaires du sang périphérique (CMSP) à partir de la polyarthrite rhumatoïde (PR), les patients et les Témoins en bonne santé were bloques sur les cellules CD3 + CD4 +, des lymphocytes et were ANALYSES verser l’expression de l ‘interleukines (IL) -17A (cellules Th17) et l’interféron gamma (IFN-y, les cellules Th1) (Mann-Whitney U testeur). (B) CD161 + et T circulantesEM cellules. CMSP were bloques sur les lymphocytes CD3 + CD4 + et were ANALYSES Pour l’expression de CD161 et CD45RO (TEM cellules) (Mann-Whitney U testeur). (C) population CD161 + IL17A +. Les PBMC were bloques sur le CD3 + CD4 + CD161 + et analysées Pour l’expression de l’IL-17A et IFNy (Mann-Whitney U testeur). (RÉ) TEM IL-17A + population. Les PBMC were bloques sur le CD3 + CD4 + CD45RO + et les lymphocytes were ANALYSES Pour l’expression de l’IL-17A et IFNy (Mann-Whitney U testeur).

La majority des cellules Th17 chez des Individus en bonne santé Réside in the CD161 + et mémoire effecteurs (TEM. CD45RO + CCR7 -) compartiments, Ce Qui Nous a confirmé Dans this study (Données non présentées). Nous Avons D’ABORD EXAMINER au total de CD161 + et TEM cellules, et n’à found Aucune différence Dans les Fréquences de populations SCÉ Entre les Sujets sains et atteints de PR (Figure 2 B; P = 0,82 et P = 0,36, respectively). Nous Avons salle examiner un des T effecteurs Au Sein de populations CES Fréquences de sous-ensembles de. Les deux Sujets atteints de PR ET des controles sains Ontario Montré des Fréquences similaires de cellules Th17 ous Th1 in the compartiment CD161 + (respectively 1,44 ± 0,55% vs 1,33 ± 0,11%; P = 0,11; 13,81 ± 1,48% contre 12,79 ± 1,64%; P = 0,66) (figure 2 C). Il y Avait also Aucune Différence Dans Les distributions proches des cellules Th17 ous Th1 DANS LE TEM compartiment (respectively 1,21 ± 0,20% vs 0,98 ± 0,09%; P = 0,32; 17,49 ± 0,94% contre 19,14 ± 2,7%; P = 1). Comme on s’y attendait, il y Avait Une corrélation significative Entre La Frequence des cellules circulantes Th17 et la production d’IL-17A LORs de la co-culture de PBMC with HK C. albicans (r = 0412, P = 0,04) (fichier additional 1. Figure S1B). En conséquence, les les tarés in vitro et in vivo, REPONSES Pathogènes Spécifiques Chez Les Sujets atteints de PR were ‘invention concerne un des RÉDUCTIONS DANS LE totaux des circulants cellules Th17.

d’arthrite l’exposition de patients Polyarthrite reduite anti-IL-17A-dépendantecandidose les reponses effectrices in the cavité buccale

STAT3. Presenter la colonisation orale Améliorée with C. albicans et concordante Réduite C. albicans capacity d’abattage et de concentrations salivaires BD2 [21]. Par Conséquent, Nous Avons cherche à Déterminant si anticandidose REPONSES effectrices Telles Que l’expression AMP Dans la salive were TOUCHES chez les Sujets atteints de PR. Comme le montre, les Sujets atteints de PR ÉTAIENT plus de personnes susceptibles d’être colonise par C. albicans Dans la cavité buccale Que les Témoins en bonne santé (50% contre 15%; P = 0,02) (figure 3 A). Le Nombre de C. albicans organizations détectés Dans la salive n’à pas was Différente statistiquement Entre les Sujets sains et RA (P = 0,53; Figure 3 B), with des Individus en bonne santé montrant la colonisation Assez Élevé of this commensal microbe. Cependant, les Sujets atteints de PR have presented des concentrations significativement, plus Faibles de la salive BD2 Que les Témoins en bonne santé (1,3 ± 0,18 vs 2,2 ± 0,42; P = 0,02) (figure 3 C). Il N’y Avait pas de corrélation evidente Entre candidose les levels BD2 colonisation et (Données non présentées). Verser DETERMINER SI les levels reduits BD2 were Associés à un déficit Fonctionnel Dans l’Immunité antifongique, des Échantillons de salive were co-incubées ONU in vitro with a constante Nombre de cellules D’une souche de référence C. albicans. et la survie du champignon was évaluée par rapport à l’ONU témoin PBS. Comme sur le Voit sur la figure 3 D, l’activité salivaire tuant Était Similaire chez les Sujets atteints de PR et les Témoins en bonne santé (P = 0.70). AINSI, Alors Qu’il y Avait non Accroissement des Taux de colonisation candidose et Une réduction des IL-17A-ayants de SAP, la fonction candidacidal salivaire Semble Être préservée chez les Sujets atteints de PR, CE Qui est compatible with their résistance clinique au CPVP.

Sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde have juin déficience IL-17A-dépendante anti-microbien peptide induction, but de préserver l’immunité orale candida albicans . (UNE). (B)candida albicans la colonisation de la cavité orale. Saliva (25 pi) à partir des cohortes indiquées was ANALYSER verser endogène C. albicans la colonisation par étalement sur la levure peptone dextrose (YPD) gélose en triple exemplaire Les ET éffectuer La Numération des colonies. Les Données Sont présentées en Tant que (A) verser cent de each cohorte Qui exposer Toute la colonisation par voie orale ous (B) le Nombre d’unités formant des colonies (UFC) Dans cohorte each (test exact de Fischer et de Mann-Whitney U test, respectively). (C) La polyarthrite rhumatoïde (RA) Soumet exposition Réduite ß-défensines salivaires 2 (BD2) levels. BD2 Dans la salive des cohortes indiquées was specified dosage par immuno-enzymatique (Étudiants de t testeur). (RÉ) Sujets RA montrent juin activity salivaire candidacidal intacte. salivaire candidose mise à mort was specified par centrifugation Salive verser eliminer les microbes endogènes et l’incubation de la fraction filée with 10 6 C. albicans (Référence souche CAF2-1) pendant 1 heure à 37 ° C. Échantillons triples were étalées sur YPD versez la numération des colonies et le meurtre is that the INDIQUE d’ONU pourcentage, Contrôle PBS (de Student t testeur).

Discussion

Dans this study, NOUS AVONS CONSTATE Qué les PBMC de patients atteints de PR have Montré altération juin candidose -induit la production d’IL-17A, en Dépit de la production globale Elevée de la base d’IL-17A et d’Une capacity préservée des cellules CD4 + versez différencier, en response à des cytokines Th17 différenciant in vitro. L’altération candidose -response Spécifique was qu’associé à l’ONU, plus Taux Élève de Sujets colonise par RA candidose AINSI Que l’expression de BD2 Réduite, juin salivaire AMP IL-17A-dépendante. Néanmoins, salivaire tuant juin activity contre candidose was préservée chez les Sujets atteints de PR. AINSI, Alors Qu’il est Clairement juin tendance à l’augmentation de la sensibilité à C. albicans la colonisation Dans la polyarthrite rhumatoïde, juin grande partie de la response immunitaire effectrice antifongique is maintenu, Conformement à la résistance clinique à la Candidose oropharyngée chez les patients de PR.

Point de Données d’étude d’association pangénomique un rôle non Pour l’ax Th17 / IL-17 Dans la PR, Comme allèles de osée d’incidence et la Génération entretien Th17 (IL6R. IL2. IL21. TYK2 ), Le trafic (CCR6 ) Ou l’IL-17A transduction de signal (TNFAIP3 ) [24 25]. Cliniquement, RA Actif a ete concerne un des fractions élevées de cellules Th17 par rapport aux Témoins en bonne santé, et les personnes Qui répondent aux Inhibiteurs de TNFa are signalés à montrer des réductions Dans les cellules Th17 par rapport aux non-Répondeurs [4] . l’arthrite érosive Dans la Plupart des modeles is animaux l’IL-17A dépendante, Comme le treatment par des anticorps bloquants Amélioré la maladie, et l’induction de la maladie is Bénigne ous Absente Chez deficientes les souris IL-17A [26. 27]. Par Conséquent, des agents Qui inhibent la voie Th17 à des points multiples, y compris les Inhibiteurs de la kinase JAK, IL-23, IL-17A et IL-17RA, are ACTUELLEMENT UTILISE ous évalués Dans la polyarthrite rhumatoïde et d’Autres maladies auto -immunes [9. 28].

Parce Que la majority des de PR Dans this study avaient juin DMARD maladie contrôlée de patients, Nous Avons used this groupe Comme une population de référence. Une limitation l’association reconnue is exclusion des patients naïfs de treatment atteints D’une maladie mal Contrôlée. Un sérum d’idéal Suivi EVALUER les Spécifiques Les longitudinales de reponses, commençant avant le treatment médicamenteux is initiée. Néanmoins, bureaux Résultats cohérents Sont (réduction de la frequency des cellules Th17, expression Réduite IL-17A-regulated AMP, Réduit la production d’IL-17A induite par non pathogène de l’agent) et récapitulent le phénotype clinique characteristic de la PR, where la sensibilité manifeste à OPC is Rarement vu (Preserve salivaire candidose mise à mort, peu Elevée par voie orale candidose Taux de colonisation). Nos Résultats suggèrent also may y Qu’il Avoir un effet de seuil de l’IL-17A Dans la médiation de défense de l’hôte Ë candidose. where same de Faibles Quantités d’IL-17A suffisantes de verser l’immunité SONT protectrice. Notre découverte Que les cellules Th17 chez les Sujets atteints de PR were réduites par rapport aux Témoins contraste Avec des études ANTERIEURES, Mais il can be Explique in that SCÉ patients avaient juin maladie contrôlée par Une activité de la note Moyen maladie de 3 , 1 (Tableau 1).

de PR de patients Ont généralement pas signalés à montrer was juin forte sensibilité à la C. albicans their accru du Malgré D’infections mondiales osées [17]. Les RAISONS de CE ne Claires are PAS, but only

50% des patients Souffrant candidose oesophagite have OPC concurrent, il est Couleur possibles (ET soutenu nsa Données nominale; Figure 3) Que les patients atteints de PR PEUVENT Avoir des Eleves Taux de subclinique C. albicans la colonisation, et Fait à Progresser Sont Prêts en plus à Facilement OPC clinic Dans CERTAINES Circonstances; par exemple, les thérapies ciblées anti-IL-17A. En outré, des Mécanismes Innés tells that the capacity salivaire de meurtre à MAINTENIR PEUVENT secouriste juin immunité Efficace contre C. albicans same en visage d’Un Certain degré de Th17 déplétion (Figure 3). Il is difficile de savoir si les PR de patients Presentent also des reponses DOUTEUX ous à d’Autres modifiées agents Pathogènes Th17-CHARGE, tells Que Staphylococcus aureus ous Klebsiella pneumoniae. Ce Qui Serait Une ligne d’enquête importante Résultats de découler de CES.

Traditionnellement, la candidose n’à pas was mentez l’inhibition de TNFa, but de nouvelles Données suggèrent Que les Inhibiteurs de TNFa en fait PEUVENT increase le osée d’OPC [18]. Par Ailleurs, la pathologie articulaire can be induite par la vaccination ous exacerbée Avec des antigènes Présents DANS LES Parois Cellulaires des champignons commensaux, tells Que le β-1,3-glucane et du zymosan; Élevé C. albicans les rate of tells colonisation Que Nous Avons OBSERVER Dans la Figure 3 Ont Fait le potentiel d’exacerber les Symptômes de PR [29]. L’augmentation de la production basale de l’IL-17A DANS this cohorte couplée with facultés C. albicans -induite par induction IL-17A (Figure 1 A) suggested Que les patients atteints de PR la production en Ontario Élevé d’IL-17A sur la base juin par cellule Encore Presentent des irrégularités Pathogènes Spécifiques subcliniques. En conséquence, les le ciblage sélectif des VOIES Th17 may Rendre les patients cliniquement sensibles aux OPC ous d’Autres manifestations cutanéo-muqueux of this champignon. Susceptibilité Pourrait Être en Eventuellement si les outré accentuée Inhibiteurs de TNFa are UTILISE en combinaison Avec l’IL-17 / Inhibiteurs Th17 agents sélectifs, being Donné Que l’IL-17 Agit en synergie Puissante with du TNFa [30 31].

Bien Que TGFß, IL-1β, IL-6 et IL-23 SONT POUR L’Important engagement de la lignée et / ou La fonction des cellules Th17 Humains, les Données des modeles animaux suggèrent Que l’exposition sélective à CES cytokines pendants La différenciation may Avoir l’impact non différentiel de la fonction des cellules Th17. L’exposition à l’IL-23 Dans les cellules T Qui were préalablement par le TGFß polarisée et IL-6 entraine CELLULES Pathogènes Th17, Alors Que l’absence d’IL-23 Résultats de l’IL-10 des cellules productrices Th17 Pathogènes Qui retiennent les cellules Th17 [32. 33]. De same, l’isoforme TGFβ3 induit des cellules Th17 Pathogènes, Alors Que l’isoforme TGFβ1 ne [34]. CÉS Données PEUVENT le paradoxe de tentatives de viol la PR Ayant non ax excessivement actif Th17 / IL-17A et Une susceptibilité aux infections simultanées. Autrement dit, les PR de patients PEUVENT Avoir des cellules Th17 Élevé Pathogènes aux depens des cellules Th17 de protection. À CET EGARD, l’augmentation des cellules Th1, Nous Avons OBSERVER Dans this study (Figure 2) suggested Que les cellules Th1 ne PEUVENT pas Compenser juin response d’IL-17 Réduite. Cela Serait cohérent Avec les Deux études humaines et animales. Par exemple, les cotisations du syndrome Humains atteints hyper-IgE have Entrave les levels Th17 à des mutations STAT3; CES patients have des levels Th1 Normaux, but are néanmoins sensibles à la candidose cutanéo-muqueux. De same, IFNy déficient – / – OU IL-12p35 – / – souris are resistantes à la candidose orale et cutanée, Alors Que l’IL-23 – / – souris et de l’IL-17R – / – souris sensibles are [ 35. 36].

Conclusions

THIS Etüde Montre Qué les patients atteints de PR Presentent dépréciés C. albicans -la production d’IL-17A Spécifique, en Dépit basales juin élévation des Taux sériques d’IL-17A et d’capacity juin conservée verser l’induction des cellules Th17 in vitro. CÉS REPONSES deficientes are associés à l’augmentation du juin Taux orale C. albicans la colonisation et l’Réduit IL-17A-dépendante la production AMP Dans la salive. Bien Que la muqueuse candidose infections ne pas are non effet secondaire fréquemment associé au RA, les Donnees Actuelles suggèrent Qué les médicaments BIOlogiques ciblant sélectivement L’hache IL-23 / IL-17 may increase Le osées de patients atteints de PR aux muqueuses candidose.

Abréviations

facteur de nécrose tumorale.

déclarations

Remerciements

SB was soutenu par T32 DK063922. SLG was soutenu par l’Université de Pittsburgh Division of Rheumatology & Immunologie clinique et les instituts nationaux de la santé Accorde R01 AR054389 et R01 DE022550. MJM par l’Université de Pittsburgh Division soutenu was of Rheumatology & Clinical Immunology. Appui à MCL et versez l’acquisition de Données et l’échantillon was Fourni par National Institutes of Health AR058989 subvention RC2 et Genentech, Inc. Le contenu is UNIQUEMENT la responsabilité des auteurs et ne representent pas nécessairement les vues official des National Institutes of Santé. Genentech n’à eu Aucun rôle Dans la conception, Dans la Collecte, l’analyse et l’interprétation des Données, Dans l’écriture du manuscrit ous Dans la décision de le manuscrit Soumettre verser publication. Genentech a EXAMINER le manuscrit avant sa soumission et un suggested des modifications Mineures versez Improving sa lisibilité. Les auteurs remercient C Amity et je Metes verser l’aide à la Collecte de Données et le Dr M Simpson-Abelson de l’avec aide la cytométrie de flux. Les auteurs remercient le Dr Larry Moreland et l ‘efficacité comparative groupe d’étude de recherche de la polyarthrite rhumatoïde (Antonio Achkar MD, Rohit Aggarwal MD, Noah Basse MD, Alan Berg MD, Sherwood Chetlin MD, Daniel Delo MD, Robyn Domsic MD , Kenneth Ou MD, Kimberly Liang MD, Douglas Lienesch MD, Kathleen McKinnon DO, Thomas Medsger MD, Niveditha Mohan MD, Chester Oddis MD, Thaddeus Osial, MD, Terence Starz MD, Bertrand Stolzer MD, Elizabeth Young MD).

matériel additional électronique

13075_2013_4136_MOESM1_ESM.pdf supplementaires 1 Fichiers: Figure S1: (A) la production d’IL-17A Dans des conditions de différenciation Th17 is en corrélation with la production de base de l’IL-17A. la production d’IL-17A par PBMC co-cultures Th17 AVEC cytokines différenciation was corrélée à la production de base de l’IL-17A par PBMC par le coefficient de Spearman. (B) IL-17 production à HK C. albicans is en corrélation with la fraction de cellules circulantes Th17. la production d’IL-17A par les PBMC en co-culture with HK C. albicans was corrélée à la fraction de cellules circulantes Th17 par le coefficient de Spearman. (PDF 66 Ko)

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Division of Rheumatology & Immunologie clinique, Département de médecine, Université de Pittsburgh

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